نحوه ی کنترل فعالیت ژن های متابولیسمی توسط هورمون تیروئید مانند یک دیمر است

17فوریه 2021 - یافته های اساسی در مورد زیست شناسی عملکرد هورمون تیروئید می تواند منجر به ابداع درمان های جدیدی برای چاقی، دیابت و اختلالات مرتبط شود.

مدتی است که دانشمندان از تاثیرات غده ی تیروئید به عنوان یک تنظیم کننده ی قوی برای متابولیسم بدن مطلع هستند، و آن را به عنوان کلیدی برای بسیاری از شرایط سلامتی می دانند. اما جزئیات مولکولی نحوه ی عملکرد هورمون تیروئید بر روی سلولهای بدن هرگز کاملاً درک نشده بود. اکنون محققان دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا گامی بزرگ در جهت حل این راز برداشتند، آنها نشان دادند که هورمون تیروئید به عنوان یک سوئیچ مستقیم روشن / خاموش عمل نمی کند، بلکه بیشتر شبیه به یک دیمر(dimmer) است.

زیست شناسان دریافتند که در سلول هایی که هورمون تیروئید در تنظیم متابولیسم وارد عمل می شود، بر روی هسته ی این سلولها تاثیر می گذارد و فعالیت برخی از ژن ها را افزایش و فعالیت برخی دیگر را کاهش می دهد. جزئیات نحوه ی کنترل فعالیت ژن توسط این هورمون به دلیل موانع فنی که مطالعه آن را دشوار می کرد، عمدتا تاکنون ناشناخته مانده بود. محققان دانشکده ی پزشکی پرلمن، که گزارش تحقیقات آنها امروز در ژورنال Genes and Development منتشر گردید، توانستند بر بسیاری از این موانع فنی غلبه کنند و تصویری واضح تر از مکانیسم های اساسی عملکرد هورمون تیروئید ارائه دهند، این یافته، مدل های برجسته ی فعلی مکانیسم عملکرد این هورمون را تغییر می دهد.

دکتر Mitchell Lazar، مدیر این تحقیق و استاد بیماریهای دیابت و متابولیسم، و ​​مدیر انستیتوی دیابت، چاقی و متابولیسم در دانشکده ی پزشکی پن، گفت: ما در این مطالعه توانستیم نشان دهیم که هورمون تیروئید آنطور که مدل متعارف نشان می دهد، فقط باعث روشن یا خاموش شدن ژنها نمی شود، بلکه در عوض با ظرافت بیشتری تعادل بین سرکوب و افزایش فعالیت ژن را تغییر می دهد. با این حال، همانطور که افراد مبتلا به کم کاری تیروئید می دانند، کمبود هورمون تیروئید می تواند تأثیرات زیادی بر بدن بگذارد.

بیماری های غده ی تیروئید، آنطور که پزشکان تعریف نموده اند شامل کم کاری تیروئید، پرکاری تیروئید و گواتر، است. مولکول تیروکسین توسط غده ی تیروئید تولید می شود، که پیش ساز شیمیایی شکل اصلی فعال هورمون تیروئید است که در سال 1914 شناسایی شد.

متخصصان غدد درون ریز، همچنین مدت هاست که از نقش هورمون تیروئید به عنوان یک تنظیم کننده ضروری برای تقویت متابولیسم آگاه هستند، آنها دریافته اند که کمبود آن می تواند نه تنها به بیماریهای آشکار تیروئید بلکه به افزایش وزن و مشکلات متابولیکی مرتبط از جمله دیابت، کلسترول بالا و بیماری کبد چرب منجر شود. بنابراین، درک مکانیسم عملکرد این هورمون، می تواند اهداف دارویی ارزشمندی را معرفی کند.

اما اگرچه تقریباً 40 سال است که دانشمندان می دانند هورمون تیروئید برای کنترل فعالیت ژن از طریق اتصال آن به پروتئین های خاصی به نام گیرنده های هورمون تیروئید در هسته ی سلول عمل می کند، اما نحوه عملکرد آن به عنوان یک معما باقی مانده است- که بیشتر به دلیل دشوار بودن مطالعه ی تعاملات هورمون تیروئید و گیرنده های آن بوده است. در میان چالش های دیگر، این گیرنده ها به طور معمول در سلول ها به میزان بسیار کمی تولید می شوند و دانشمندان روش خوبی برای علامت گذاری محل اتصال آنها در DNA و همچنین درک تفاوتی که پس از اتصال هورمون تیروئید، به این مکان ها رخ می دهد، را در اختیار نداشتند.

در این مطالعه جدید، که توسط دکترYehuda Shabtai ، محقق فوق دکترا در آزمایشگاهLazar ، به عنوان نویسنده اصلی انجام شد، محققان یک مدل موش را پرورش دادند که در آن یک برچسب ویژه بهTRβ ، گیرنده ی اصلی هورمون تیروئید در کبد اضافه شد- جایی که برخی از مهمترین اثرات متابولیکی هورمون تیروئید رخ می دهد. محققان از این برچسب برای علامت گذاری هزاران مکانDNA کهTRβ  به آنها متصل می شود، هم در شرایطی که هورمون تیروئید وجود داشت و می توانست بهTRβ  متصل شود و هم در حالتی که هورمون تیروئید وجود نداشت، استفاده کردند. با انجام این آزمایشات و آزمایشات دیگر، محققان شواهد محکمی ارائه داد که نشان می دهد هورمون تیروئید باTRβ ، به طرز غیر منتظره ای با روشی بسیار ظریف کار می کند.

هنگامی که TRβ، به یک سایت معین در DNA پیچیده در هسته متصل شود، فعالیت ژن یا ژن های مجاور را تقویت یا سرکوب می کند. برای دستیابی به این هدف، با سایر پروتئین ها مجتمع هایی به نام هم فعال كننده ها(co-activators) و هم سرکوبگرها(co-repressors) را تشكیل می دهد. محققان نشان دادند که وقتی هورمون تیروئید بهTRβ متصل می گردد، می تواند تعادل این پروتئین های تنظیم کننده مرتبط با هم را به نفع فعال شدن ژنهای بیشتری در برخی از سایت ها و سرکوب ژنهای بیشتری در برخی دیگر تغییر دهد. این در تضاد با مدل های قبلی است که برای عملکرد هورمون تیروئید/TRβ  تعریف شده بود که در آن هورمون تیروئید اثر مطلقی همانند یک کلید روشن کننده یا خاموش کننده بر فعالیت ژن ها دارد.

محققان اذعان کردند که برای روشن شدن اینکه چرا اتصال هورمون تیروئید بهTRβ ، باعث کاهش فعالیت ژن در برخی از سایت های DNA می شود و فعالیت ژنهایی را در سایت های دیگر افزایش می دهد، باید کار بیشتری انجام شود. اما آنها یافته های جدید را پیشرفت قابل توجهی در درک یک فرآیند اساسی زیست شناسی می دانند، فرایندی که داروهای آینده ممکن است بتوانند آن را دقیقاً برای درمان انواع بیماری های متابولیک هدف قرار دهند.

منبع:

Genes & Development, 2021; DOI: 10.1101/gad.345686.120

www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210217175202.htm